血管内皮生长因子A(VGF-A)被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。VGF-A的产生受到转录因子如HIF-1(缺氧诱导因子1)或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由VGF受体的激活介导的(VGFR-1，VGF-2)，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达M.blu.Ν
VGF-A在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。CD8+T淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。
然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性T细胞(Trgs)的发展或诱导T细胞衰竭。不同的研究强调了VGF-A对这种基于T细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。
调节性T细胞
Trgs通过调节效应T细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。Trgs的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的VGF-A与Trg的积累之间存在相关性，这表明VGF-A对Trg的潜在作用。一项荟萃分析还显示，VGF-A表达与肝细胞癌(HCC)中的肿瘤内Trg呈正相关。因此，VGF-A以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性T细胞的诱导和维持有关。
VGF-A对调节性T细胞的间接诱导
在癌症中，Trgs的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的Trgs的扩增或传统的CD4+T细胞转化为Trgs。未成熟的树突细胞(DC)可以在荷瘤啮齿动物中以TGF-β依赖性方式诱导Trgs增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的VGF-A在早期影响造血祖细胞(HPC)的发育，导致DC分化和成熟受损。DC分化的抑制是由VGFR-2介导的。在小鼠模型中，HPCs上VGF-A与VGFR-1结合阻断了NF-κB活化从而阻断DC成熟。在癌症患者中，血浆增加的VGF-A水平与外周血中未成熟DC的存在相关。成熟DC的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(MDSC)的增加有关。MDSC，特别是Gr1+CD11b+CD115+(单核细胞)MDSC也可以通过分泌IL-10和TGF-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性Trg。在小鼠和卵巢癌患者中，VGF-A也以VGF-2依赖的方式参与MDSC的增加。VGF-A激活JAK2-STAT3通路促进MDSC的循环积累。肿瘤中VGFR2+MDSC的积累导致预后不良。因此，VGF-A可以同时作用于DC成熟和肿瘤宿主的MDSC。这些产生免疫抑制因子如TGF-b或IL-10的髓细胞可能参与了Trg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向VGFR的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中MDSC下降和Trgs下降之间的相关性，表明MDSC和Trgs之间存在联系。
VGF-A直接促进调节性T细胞增殖
最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达VGFR-2的Trg群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性Trg表达VGFR-2，并且VGF-A以VGFR-2依赖性方式诱导Trg增殖。在人类中，铃木等人表明VGFR-2由人FoxP3highTrgs选择性表达，但不在FoxP3lowTrgs上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的CD45RA-FoxP3+CD4+Trgs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达VGFR-2，在这种情况下，VGF-A增加Trgs增殖的能力已经被证实。
肿瘤组织中的VGFR-2+Trgs也与临床结果相关，因为瘤内FoxP3+VGFR-2+Trgs与瘤内FoxP3+VGFR2-Trgs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明VGFR-2+Trgs可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性Trg的预后作用仍存在争议。VGFR-2+Trgs而不是所有的Trgs可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对VGFR-2+Trgs而不是所有Trg