对59例GFR突变的晚期NSCLC患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在1G/2GTKI上经历过PD。在38例(63%)患者中检测到GFRT790M。1G/2GTKI的中位TTP为10.3个月(范围为.8个月)，T790M−组和T790M+组分别为7.4月和13.6个月(HR，;95%CI，;P=;补充图S5)。在T790M+和T790M−组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的GFRTKI(65.8%.9%，P=)、以前使用过化疗(76%%，P=，Wilcoxon检验)，或化疗暴露的持续时间(平均215天天，P=)。与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化(A450)和另一例混合腺癌小细胞组织学(A092)在基线和耐药后都观察到了。
T790M+和T790M−疾病状态的基因组图谱
我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除GFRT790M外）与38例晚期GFR突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（WS数据）的患病率差异。TP53SNV改变在TKI耐药人群（63%）中比治疗初期人群（45%）更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中TRT和编码于1422的三个基因（PTGDR、SAV1和SOS2）的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较T790M+和T790M−，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制−抗TKI的样品。5例（8%）患者出现MT改变，主要发生在T790M−患者队列。在一名患者（A056）中，检测到导致MT外显子14跳跃（MTx14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过RNAs数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失（GFR突变缺失）和12扩增（包含MDM2和CDK4，通常用MTx14扩增）。同样，我们没有在另一名T790M−患者中检测到原发性外显子19缺失/L858R突变（A058），表明失去激活GFR突变是获得性耐药真正罕见的机制。PIK3CA突变（n=%）和HR2扩增（n=4，7%）是常见的，但基于T790M状态没有差异（分别为P=和P=），尽管耐药肿瘤中PIK3CA改变的频率（17%）总体上高于晚期治疗未经GFR突变肿瘤的患者（5%，P=）。在PIK3CA突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n=5/7），并且由ClinVar注释为可能致病的（n=6/7）综上所述，这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态。鉴于KAP1和NF2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何NF2L2突变，我们只在T790M+肿瘤（A449）中检测到一个KAP1突变。
TP53改变是在大约一半的GFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与T790M+患者相比，T790M−患者TP53基因突变显著丰富(86%%，P=)，其中大部分(n=36/%)为早期克隆事件(n=36/%)，与T790M+患者相比差异有显著性(P=)。此外，MDM2和YATS4扩增在T790M+患者中更为常见，且与TP53突变互斥(P=)。这两个基因位于同一染色体位置，负调控TP53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的Ttp越短(HR，；95%CI，；P=；补充图S8A)。特别是，并发的RB1/TP53改变(n=5)与T790M状态无关的TTP密切相关，与最近的一份报告一致。Ｅ
拷贝数分析发现，WGD是常见的，与治疗初期GFR突变肿瘤中观察到的比率(88%%)相当。然而，在7名(12%)没有WGD的患者中，所有人都是T790M+(嵌入图像测试，P=)，并且有GFR外显子19的缺失，这表明WGD的缺失预示着T790M+耐药疾病的出现。在T790M+和T790M−肿瘤之间，基因组不稳定指数(Gii；中位数分别为52%和55%)没有差异，也没有发现TP53共突变与Gii增加相关。T790M−患者的肿瘤突变负荷高于T790M+患者(TMB中位数为.个突变/Mb，P=，图1C；补充图1C、S9A)，可能是由于T790M−队列中的吸烟者数量较多
接下